TRAJENTA 5MG

Cách dùng

• Người trưởng thành: Liều dùng được khuyến cáo là 5mg một lần hằng ngày. TRAJENTA có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn ở bất kỳ thời điểm nào trong ngày. Khi phối hợp linagliptin với một sulphonylurea, có thể cân nhắc dùng liều sulphonylurea thấp hơn để giảm nguy cơ hạ đường huyết.
• Suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
• Suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan.
• Người cao tuổi: Không cần thiết phải chỉnh liều.
• Trẻ em và thanh thiếu niên: Không khuyến cáo sử dụng TRAJENTA cho trẻ dưới 18 tuổi do thiếu dữ liệu về tính an toàn và hiệu quả.
• Quên liều: Nếu một liều thuốc bị quên, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong cùng một ngày.

Thận trọng khi sử dụng

• Tổng quát: Không nên sử dụng TRAJENTA ở những bệnh nhân đái tháo đường typ I hoặc bệnh nhân đái tháo đường toan xê tôn (ketoacidosis).
• Viêm tụy: Đã có các báo cáo hậu mãi về viêm tụy cấp ở những bệnh nhân dùng linagliptin. Nếu nghi ngờ viêm tụy, nên ngừng sử dụng TRAJENTA.
• Hạ đường huyết:
  • Linagliptin đơn trị liệu cho thấy một tỷ lệ hạ đường huyết tương đương với giả dược.
  • Trong các thử nghiệm lâm sàng dùng linagliptin như là một phần của điều trị kết hợp với các thuốc không hoặc ít làm hạ đường huyết (metformin, các loại thiazolidinedione), tỷ lệ hạ đường huyết được báo cáo với linagliptin là tương tự với tỷ lệ ở những bệnh nhân dùng giả dược.
  • Các sulphonylurea được biết là gây hạ đường huyết. Do đó, cần thận trọng khi sử dụng linagliptin kết hợp với sulphnylurea. Có thể cân nhắc giảm liều sulphonylurea.

Lái xe

• Không có các nghiên cứu được tiến hành trên khả năng lái xe và vận hành máy móc.

Thai kỳ

• Thai kỳ: Có rất it dữ liệu về việc sử dụng linagliptin trên phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh sử dụng TRAJENTA trong thai kỳ.
• Cho con bú: Dữ liệu sẵn có về dược lực học/độc tính trên động vật cho thấy có sự bài tiết của linagliptin/chất chuyển hóa trong sữa động vật mẹ. Chưa biết liệu thuốc có được bài tiết trong sữa mẹ không. Nên thận trọng khi sử dụng TRAJENTA ở phụ nữ đang cho con bú.
• Khả năng sinh sản: Không có các nghiên cứu trên khả năng sinh sản ở người được tiến hành với TRAJENTA. Không quan sát thấy các ảnh hưởng bất lợi trên khả năng sinh sản ở động vật khi dùng tới liều cao nhất 240mg/kg/ngày (xấp xỉ 943 lần liều ở người dựa trên so sánh giá trị AUC).

Tác dụng phụ

• Tính an toàn của TRAJENTA nhìn chung đã được đánh giá trên bệnh nhân đái tháo đường typ 2 trong số đó phần lớn bệnh nhân sử dụng liều đích 5mg.
• Trong các nghiên cứu có đối chứng giả dược, nhìn chung tỷ lệ bị tác dụng ngoại ý ở những bệnh nhân được điều trị với giả dược là tương tự khi dùng linagliptin 5mg (63,1% so với 60,3%).
• Ngừng điều trị do tác dụng ngoại ý được quan sát cao hơn ở nhóm bệnh nhân dùng giả dược so với nhóm dùng linagliptin 5mg (4,4% so với 3,3%).
• Do ảnh hưởng của điều trị có sẵn ban đầu trên các tác dụng ngoại ý (ví dụ hạ đường huyết), các tác dụng ngoại ý được phân tích và trình bày dựa vào từng chế độ điều trị tương ứng (đơn trị liệu, bổ sung vào điều trị với metformin, bổ sung vào điều trị với thiazolidinedione (thuốc PPARγ)), bổ sung vào điều trị với sulphonylurea, và bổ sung vào điều trị với metformin và sulphonylurea, và bổ sung vào điều trị với insulin.
• Các nghiên cứu có đối chứng giả dược bao gồm 18 nghiên cứu trong đó linagliptin được sử dụng như:
  • Đơn trị liệu ngắn hạn cho tới 4 tuần
  • Đơn trị liệu ≥ 12 tuần
  • Bổ sung vào metformin
  • Điều trị kết hợp ngay từ đầu với pioglitazone
  • Bổ sung vào sulphonylurea
  • Bổ sung vào metformin + sulphonylurea
  • Bổ sung vào insulin (cùng hoặc không cùng với metformin và/hoặc pioglitazone và/hoặc sulphonylurea)
• Các phản ứng ngoại ý được phân loại bởi các thuật ngữ SOC và MedDRA được báo cáo ở những bệnh nhân sử dụng 5mg TRAJENTA trong 18 nghiên cứu mù đôi dưới hình thức đơn trị liệu, kết hợp điều trị ngay từ đầu, hoặc điều trị bổ sung, được trình bày theo từng chế độ điều trị trong bảng dưới đây (xem thêm bảng 1 trong tờ Hướng dẫn sử dụng).
• Tính an toàn của kết hợp linagliptin+metformin+pioglitazone được đánh giá trên 183 bệnh nhân. Hồ sơ an toàn là tương tự với tính an toàn đã được xác định của linagliptin, linagliptin+metformin và linagliptin+pioglitazone như đã trình bày trong bảng 1.
• Các biến cố ngoại ý được báo cáo thường xuyên nhất là hạ đường huyết được quan sát sau khi điều trị kết hợp 3 thuốc linagliptin, metformin và sulphonylurea là 22,9% so với 14,8% ở nhóm dùng giả dược.
• Hạ đường huyết trong các nghiên cứu đối chứng giả dược (10,9%; N=471) là nhẹ (80%; N=384) hoặc trung bình (16,6%; N=78) hoặc nặng (1,9%; N=9).
• Những tác dụng phụ được ghi nhận từ kinh nghiệm hậu mãi
• Từ kinh nghiệm hậu mãi các tác dụng phụ không mong muốn dưới đây đã được báo cáo:
  • Rối loạn hệ miễn dịch: Phù mạch. Mày đay
  • Rối loạn da và mô dưới da: Phát ban

Tương tác thuốc

Đánh giá tương tác thuốc trên in vitro:

• Linagliptin là một chất ức chế dựa trên cơ chế từ yếu đến trung bình và ức chế cạnh tranh yếu đối với CYP isozyme CYP3A4, nhưng không ức chế các CYP isozyme khác. Thuốc không phải là chất gây cảm ứng với các CYP isozyme.
• Linagliptin là một cơ chất P-glycoprotein và ức chế vận chuyển digoxin qua trung gian P-glycoprotein với hoạt lực thấp. Dựa trên các kết quả này và những nghiên cứu tương tác thuốc trên in vivo, linagliptin được xem là ít có thể gây tương tác với các cơ chất P-gp khác.

Đánh giá tương tác thuốc trên in vivo:

• Dữ liệu lâm sàng miêu tả dưới đây cho thấy nguy cơ có các tương tác ý nghĩa trên lâm sàng do việc sử dụng thuốc đồng thời là thấp. Chưa quan sát được các tương tác quan trọng về lâm sàng đòi hỏi phải điều chỉnh liều. Linagliptin không có ảnh hưởng đáng kể về mặt lâm sàng đến dược động học của metformin, glibenclamide, simvastatin, pioglitazone, warfarin, digoxin hoặc các thuốc tránh thai đường uống, điều này cung cấp bằng chứng in vivo cho thấy xu hướng ít gây tương tác thuốc với các cơ chất của CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glycoprotein và chất vận chuyển cation hữu cơ (OCT).
• Metformin: Ở người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng đồng thời liều metformin 850mg ba lần một ngày với một liều trên ngưỡng điều trị là 10mg linagliptin một lần hàng ngày không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng dược động học của linagliptin hoặc metformin. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế vận chuyển qua trung gian OCT.
• Sulphonylurea: Dược động học ở trạng thái ổn định khi dùng liều 5mg linagliptin không bị thay đổi khi dùng cùng với một liều đơn 1,75mg glibenclamide (glyburide) và nhiều liều linagliptin 5mg đường uống. Tuy nhiên, có giảm 14% ở cả hai giá trị AUC và Cmax của glibenclamide không đáng kể về mặt lâm sàng. Do glibenclamide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP2C9, những dữ liệu này cũng hỗ trợ cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9. Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các sulphonylurea khác (ví dụ glipizide, tolbutamide và glimepiride) được thải trừ chủ yếu bởi CYP2C9 tương tự như glibenclamide.
• Thiazolidinedione: Sử dụng đồng thời nhiều liều 10mg linagliptin mỗi ngày (trên ngưỡng điều trị) với nhiều liều 45mg mỗi ngày của pioglitazone, một cơ chất CYP2C8 và CYP3A4, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể trên dược động học của cả linagliptin hoặc pioglitazone hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính của pioglitazone, điều này cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP2C8 in vivo và ủng hộ cho kết luận rằng tác động ức chế CYP3A4 in vivo của linagliptin là không đáng kể.
• Ritonavir: Một nghiên cứu được tiến hành để đánh giá ảnh hưởng của ritonavir, một chất có khả năng ức chế P-glycoprotein và CYP3A4 đến dược động học của linagliptin. Dùng đồng thời một liều đơn đường uống 5mg linagliptin và đa liều 200mg đường uống ritonavir gây tăng AUC và Cmax của linagliptin tương ứng lên 2 lần và 3 lần. Sự mô phỏng về nồng độ linagliptin trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi có và không có sử dụng ritonavir cho thấy sự tăng nồng độ thuốc không đi kèm với tăng tích lũy. Những thay đổi này trong dược động học của linagliptin không được cho là có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
• Do vậy, những tương tác có ý nghĩa lâm sàng khó có thể xảy ra với các chất ức chế P-glycoprotein/CYP3A4 khác và không cần thiết phải chỉnh liều.
• Rifampicin: Một nghiên cứu được tiến hành đánh giá ảnh hưởng của rifampicin, một chất cảm ứng mạnh đối với P-glycoprotein và CYP3A4, trên dược động học của linagliptin khi dùng ở liều 5mg. Dùng đồng thời đa liều linagliptin cùng với rifampicin, dẫn đến giảm 39,6% và 43,8% AUC và Cmax ở trạng thái ổn định của linagliptin và giảm khoảng 30% sự ức chế DPP-4 ở nồng độ đáy. Do đó, linagliptin khi kết hợp với một chất gây cảm ứng mạnh P-gp có thể hiệu quả về mặt lâm sàng, mặc dù có thể không đạt được hiệu quả đầy đủ.
• Digoxin: Sử dụng đồng thời đa liều hàng ngày linagliptin 5mg với đa liều 0,25mg digoxin không có ảnh hưởng đến dược động học của digoxin ở người tình nguyện khỏe mạnh. Do đó, linagliptin không phải là một chất ức chế sự vận chuyển qua trung gian P-glycoprotein in vivo.
• Warfarin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 5mg không làm thay đổi dược động học của S(-) hoặc R(+) warfarin, một cơ chất CYP2C9, điều này cho thấy linagliptin không phải là một chất ức chế CYP2C9.
• Simvastatin: Dùng đa liều hàng ngày linagliptin 10mg (trên ngưỡng điều trị) có ảnh hưởng tối thiểu đến dược động học ở trạng thái ổn định của simvastatin, một cơ chất CYP3A4 nhạy cảm ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sau khi dùng 10mg linagliptin đồng thời với 40mg simvastatin mỗi ngày trong 6 ngày, AUC huyết tương của simvastatin tăng 34% và Cmax huyết tương tăng 10%. Do đó, linagliptin được xem như là một chất ức chế yếu chuyển hóa qua trung gian CYP3A4, và việc điều chỉnh liều lượng của các chất sử dụng đồng thời được chuyển hóa bới CYP3A4 được xem như là không cần thiết.
• Thuốc tránh thai đường uống: Sử dụng đồng thời với 5mg linagliptin không làm thay đổi dược động học ở trạng thái ổn đinh của levonorgestrel hoặc ethilylestradiol.
• Sinh khả dụng tuyệt đối của linagliptin xấp xỉ 30%. Do việc sử dụng đồng thời linagliptin trong bữa ăn giàu chất béo không có ảnh hưởng có ý nghĩa lâm sàng đối với dược động học, linagliptin có thể sử dụng cùng hoặc không cùng với thức ăn.