Procoralan 5mg

Cách dùng

• Cần dùng đường uống, hai lần mỗi ngày, ví dụ một viên vào buổi sáng và một viên vào buổi tối trong bữa ăn.

Liều dùng

Điều trị triệu chứng đau thắt ngực ổn định mãn tính

• Việc khởi trị hoặc chỉnh liều điều trị được khuyến cáo diễn ra khi tiến hành đo nhiều lần tần số tim cũng như kiểm soát điện tâm đồ hoặc theo dõi ngoại trú 24 giờ.
• Liều Ivabradin khởi đầu không nên vượt quá 5mg hai lần mỗi ngày ở bệnh nhân dưới 75 tuổi. Sau ba đến bốn tuần điều trị, nếu bệnh nhân vẫn còn triệu chứng, nếu liều khởi đầu được dung nạp tốt và nếu nhịp tim lúc nghỉ trên 60 nhịp/phút, cần tăng liều tiếp theo ở bệnh nhân dùng liều 2.5mg hai lần mỗi ngày hoặc 5mg hai lần mỗi ngày. Liều duy trì không nên vượt quá 7.5mg hai lần mỗi ngày.
• Nếu không có sự cải thiện triệu chứng đau thắt ngực trong vòng 3 tháng sau khi khởi trị, cần ngưng việc điều trị bằng Ivabradin, hạn chế và khi không có sự giảm đáng kể trên lâm sàng về tần số tim lúc nghỉ trong vòng ba tháng. Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim giảm liên tục xuống dưới 50 nhịp/phút lúc nghỉ hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp, liều điều trị cần được giảm xuống, có thể là 2.5mg hai lần mỗi ngày (một nửa viên 5mg hai lần mỗi ngày). Sau khi giảm liều, cần theo
• dõi tần số tim. Cần ngừng điều trị nếu tần số tim duy trì ở mức dưới 50 nhịp/phút hoặc triệu chứng của nhịp tim chậm vẫn tiếp diễn ngay cả khi giảm liều.

Điều trị suy tim mãn tính

• Việc điều trị chỉ được bắt đầu trên những bệnh nhân suy tim ổn định. Các bác sĩ điều trị được khuyến cáo nên có kinh nghiệm trong việc điều trị suy tim mạn tính. Liều khởi trị thông thường được khuyến cáo của Ivabradin là 5mg hai lần mỗi ngày. Sau hai tuần điều trị, liều dùng có thể tăng lên 7.5mg hai lần mỗi ngày nếu tần số tim lúc nghỉ của bạn liên tục trên 60 nhịp/phút hoặc giảm xuống 2.5mg hai lần mỗi ngày (một nửa viên 5mg hai lần mỗi ngày) nếu tần số tim lúc nghỉ liên tục dưới 50 nhịp/phút hoặc trong trường hợp có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm như chóng mặt, mệt mỏi hoặc tụt huyết áp. Nếu tần số tim ở giữa khoảng 50 và 60 nhịp/phút, duy trì liều dùng 5mg hai lần mỗi ngày.
• Nếu trong quá trình điều trị, tần số tim lúc nghỉ giảm liên tục xuống dưới 50 nhịp/ phút hoặc bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến nhịp tim chậm, liều dùng cần được giảm xuống liều thấp hơn ở những bẹnh nhân đang sử dụng 7.5mg hai lần mỗi ngày hoặc 5mg hai lần mỗi ngày. Nếu nhịp tim tăng ổn định trên 60 nhịp/ phút lúc nghỉ, những bệnh nhân dang sử dụng liều 2.5mg hoặc 5mg hai lần mỗi ngày có thể được chỉnh tới mức liều cao hơn.
• Phải ngưng điều trị trong trường hợp tần số tim duy trì dưới mức 50 nhịp/phút hoặc các triệu chứng nhịp tim chậm vẫn tồn tại.

Đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

• Ở các bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên cân nhắc sử dụng liều thấp hơn (2.5mg hai lần mỗi ngày ví dụ nửa viên 5mg hai lần mỗi ngày) trước khi tăng liều nếu cần thiết.

Bệnh nhân suy thận

• Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy thận và có độ thanh thải creatinine trên 15ml/phút.
• Hiện chưa có dữ liệu ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinine dưới 15ml/phút. Ivabradin do đó nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy gan

• Không yêu cầu hiệu chỉnh liều ở các bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ. Nên thận trọng khi sử dụng Ivabradin cho các bệnh nhân suy gan mức độ trung bình. Chống chỉ định sử dụng Ivabradin cho các bệnh nhân suy gan nặng, do chưa được nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân này và có dữ liệu về sự gia tăng mạnh nồng độ.

Trẻ em

• Hiệu quả và an toàn của Ivabradin trong điều trị suy tim mãn tính ở trẻ em dưới 18 tuổi chưa được thiết lập. Các dữ liệu hiện có được mô tả trong mục Dược lực học và Dược động học, tuy nhiên hiện vẫn chưa đưa ra được khuyến cáo nào về chế độ liều lượng.

Thận trọng khi sử dụng

Bệnh nhân huyết áp thấp

• Dữ liệu hiện có ở mức giới hạn trên những bệnh nhân huyết áp thấp từ nhẹ đến trung bình, do đó Ivabradin cần được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân này. Chống chỉ định dùng Ivabradin ở những bệnh nhân hạ huyết áp mức độ nặng (huyết áp < 90/50 mmHg).

Rung nhĩ - Loạn nhịp tim

• Không có bằng chứng về nguy cơ của nhịp xoang chậm (quá mức) khi bắt đầu sự khử dung dược lý ở những bệnh nhân đang điều trị với Ivabradin. Tuy nhiên, do thiếu các dữ liệu mở rộng, việc khử dung không cấp cứu nên được cân nhắc 24 giờ sau liều cuồi cùng của Ivabradin.

Sử dụng ở bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT

• Nên tránh sử dụng Ivabradin ở các bệnh nhân có hội chứng QT bẩm sinh hoặc được điều trị với thuốc kéo dài khoảng QT. Nếu phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ tình trạng tim mạch. Giảm nhịp tim, do Ivabradin, có thể làm trầm trọng thêm sự kéo dài khoảng QT, có thể dẫn đến loạn nhịp nghiêm trọng, đặc biệt là xoắn đỉnh.

Bệnh nhân tăng huyết áp cần phải thay đổi điều trị về huyết áp

• Trong thử nghiệm SHIFT, nhiều bệnh nhân có cơn tăng huyết áp khi điều trị với Ivabradin hơn (7.1%) khi so sánh với bệnh nhân điều trị với giả dược (6.1%). Những giai đoạn này chủ yếu xảy ra thoáng qua trong thời gian ngắn ngay sau khi thay đổi điều trị huyết áp, và không ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của Ivabradin. Khi thay đổi điều trị trên những bệnh nhân suy tim mạn tính được điều trị với Ivabradin, nên theo dõi huyết áp trong khoảng thời gian thích hợp.

Tá dược

• Do viên nén có chứa lactose, các bệnh nhân có vấn dề di truyền hiếm gặp về không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp lactase hoặc kém hấp thu glucose - galactose không nên sử dụng sản phẩm này.

Lái xe

• Một nghiên cứu thực hiện trên người tình nguyện khỏe mạnh nhằm đánh giá ảnh hưởng của Ivabradin trên khả năng lái xe cho thấy không có thay đổi nào được ghi nhận. Tuy nhiên, các trường hợp ảnh hưởng đến khả năng lái xe do các tác dụng trên thị giác đã được báo cáo trong khi lưu hành. Ivabradin có thể tạm thời gây ra hiện tượng mắt chói sáng. Khả năng xuất hiện hiện tượng mắt chói sáng nên được lưu ý trong trường hợp lái xe và vận hành máy móc mà cường độ ánh sáng thay đổi đột ngột, đặc biệt lái xe vào ban dêm. Ivabradin không ảnh hưởng lên khả năng vận hành máy móc.

Thai kỳ

• Phụ nữ có khả năng có thai: Phụ nữ có khả năng có thai cần sử dụng biện pháp tránh thai thích hợp trong suốt quá trình điều trị.
• Phụ nữ mang thai: Không có dữ liệu hoặc dữ liệu hiện có còn giới hạn trong việc sử dụng Ivabradin ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính trên sinh sản. Những nghiên cứu này đã chỉ ra hậu quả gây nhiễm độc thai nhi và quái thai. Những nguy cơ này trên người chưa được biết dến. Do đó, Ivabradin là chống chỉ định trong thời gian mang thai.
• Phụ nữ cho con bú: Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy Ivabradin được bài tiết qua sữa mẹ. Do đó, Ivabradin là chống chỉ định trong thời gian cho con bú. Phụ nữ cần điều trị với Ivabradin nên dừng cho con bú, và chọn phương pháp ăn khác cho con.
• Khả năng sinh sản: Các nghiên cứu trên chuột cho thấy không có ảnh hưởng trên khả năng sinh sản ở giống đực và giống cái.

Tác dụng phụ

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất với Ivabradin, hiện tượng chói sáng (phosphenes) và chậm nhịp tim, phụ thuộc liều và liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc.

Những tác dụng bất lợi đã được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng và được xếp loại theo tần suất sau đây: rất phổ biến (> 1/10); phổ biến (> 1/100 đến < 1/10); không phổ biến (> 1/1,000 đến < 1/100); hiếm (> 1/10,000 đến < 1/1,000); rất hiếm (< 1/10,000); chưa được biết đến (không thể ước tính từ dữ liệu hiện có).

Rối loạn máu và hệ bạch huyết

• Không phổ biến: Tăng bạch cầu

Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng

• Không phổ biến: Tăng acid uric máu

Rối loạn hệ thần kinh

• Phổ biến: Đau đầu, thường trong tháng điều trị đầu tiên. Chóng mặt, có thể liên quan đến chậm nhịp tim
• Không phổ biến*: Ngất, có thể liên quan đến chậm nhịp tim

Rối loạn thị giác

• Rất phổ biến: Hiện tượng chói sáng (phosphenes)
• Phổ biến: Mờ mắt
• Không phổ biến*: Nhìn đôi. Suy giảm thị giác

Rối loạn tai và mê cung

• Không phổ biến: Mất thăng bằng

Rối loạn tim

• Phổ biến: Nhịp tim chậm. Block nhĩ thất độ 1 (Kéo dài khoảng PQ trên điện tâm đồ). Ngoại tâm thu thất. Rung nhĩ
• Không phổ biến: Đánh trống ngực, ngoại tâm thu trên thất
• Rất hiếm: Block nhĩ thất độ 2, block nhĩ thất độ 3. Rối loạn chức năng nút xoang

Rối loạn mạch

• Phổ biến: Huyết áp không được kiểm soát
• Không phổ biến*: Hạ huyết áp, có thể liên quan đến nhịp tim chậm

Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất

• Không phổ biến: Khó thở

Rối loạn hệ tiêu hóa

• Không phổ biến: Buồn nôn. Táo bón. Tiêu chảy. Đau bụng

Rối loạn da và mô dưới da

• Không phổ biến*: Phù mạch. Phát ban
• Hiếm*: Ban đỏ. Viêm da. Nổi mề đay

Rối loạn cơ xương khớp và mô liên kết

• Không phổ biến: Chuột rút

Rối loạn chung và tại vị trí đưa thuốc

• Không phổ biến*: Suy nhược, có thể liên quan đến nhịp tim chậm. Mệt mỏi, có thể liên quan đến nhịp tim chậm
• Hiếm*: Cảm giác bất ổn, có thể liên quan đến nhịp tim chậm

Thông số

• Không phổ biến: Tăng creatinine máu. Kéo dài khoảng QT trên điện tâm đồ

* Tần suất được tính từ các nghiên cứu lâm sàng cho các biến cố bất lợi nhận được từ các báo cáo tự nguyện

Miêu tả các phản ứng bất lợi

• Hiện tượng chói sáng (phosphenes) đã được báo cáo bởi 14.5% bệnh nhân, được mô tả như một sự tăng cường độ sáng thoáng qua trong khu vực tầm nhìn hạn chế. Chúng thường được gây ra bởi sự thay đổi đột ngột về cường độ ánh sáng. Phosphenes có thể được mô tả như một vầng hào quang, sự phân ly hình ảnh (hiệu ứng lóe sáng hoặc vạn hoa), ánh sáng màu rực rỡ, hoặc đa hình ảnh (kéo dài sự tồn tại hình ảnh trên võng mạc). Sự khởi phát của hiện tượng chói sáng thường trong vòng hai tháng đầu điều trị sau đó có thể tái diễn. Phosphenes thường được báo cáo là có cường độ nhẹ đến trung bình. Tất cả hiện tượng chói sáng đều tự hết trong hoặc sau điều trị, trong đó đa số (77.5%) tự hết trong quá trình điều trị. Ít hơn 1% số bệnh nhân thay đổi thói quen hàng ngày của họ hoặc ngưng điều trị liên quan đến hiện tượng chói sáng.
• Nhịp tim chậm đã được báo cáo bởi 3.3% số bệnh nhân, đặc biệt là trong 2 - 3 tháng đầu điều trị. 0.5% bệnh nhân có nhịp tim chậm nhỏ hơn hoặc bằng 40 nhịp/ phút.
• Trong nghiên cứu SIGNIFY, hiện tượng rung nhĩ đã được quan sát ở 5.3% bệnh nhân sử dụng Ivabradin so với 3.8% bệnh nhân thuộc nhóm chứng. Trong một phân tích gộp trên tất cả các thử nghiệm lâm sàng mù đôi có kiểm soát pha kéo dài ít nhất 3 tháng với sự tham gia của trên 40,000 bênh nhân, tỉ lệ mắc chứng rung nhĩ là 4.86% ở bênh nhân điều trị bằng Ivabradin so với 4.08% ở nhóm đối chứng, tương ứng với tỉ lệ nguy cơ là 1.26, 95% Cl (1.15 - 1.39)

Tương tác thuốc

Tương tác dược lực học

Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo

Các thuốc kéo dài khoảng QT:

• Các thuốc tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ Quinidine, Disopyramide, Bepridil, Sotalol, Ibutilide, Amiodarone).
• Các thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT (ví dụ Pimozide, Ziprasidone, Sertindole, Mefloquine, Halofantrine, Pentamidine, Cisapride, Erythromycin dùng đường tĩnh mạch).
• Nên tránh sử dụng đồng thời các thuốc tim mạch và thuốc không thuộc nhóm tim mạch làm kéo dài khoảng QT với Ivabradin do sự kéo dài khoảng QT có thể trầm trọng hơn do giảm tần số tim. Nếu sự phối hợp này là cần thiết, cần theo dõi chặt chẽ chức năng tim mạch.

Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng

• Thuốc lợi tiểu làm giảm kali (thuốc lợi tiểu thiazid và thuốc lợi tiểu quai): hạ kali máu có thể làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp tim. Do Ivabradin có thể gây chậm nhịp tim, kết quả của sự phối hợp hạ kali máu và giảm nhịp tim là một yếu tố nền khởi phát rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, đặc biệt ở các bệnh nhân cố hội chứng QT kéo dài bẩm sinh hay do dùng thuốc.

Tương tác dược động học

• Cytochrome P450 I3A4 (CYP3A4) Ivabradin dược chuyển hóa chỉ bởi CYP3A4 và nó là một chất ức chế rất yếu của cytochrome này. Ivabradin được chứng minh là không ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và nồng độ trong huyết tương của các chất nền CYP3A4 khác (các chất ức chế nhẹ, vừa và mạnh). Các chất ức chế và các chất gây cảm ứng CYP3A4 tương tác với Ivabradin và ảnh hưởng đến sự chuyển hóa và dược động học của Ivabradin một cách đáng kể trên lâm sàng. Các nghiên cứu về tương tác thuốc - thuốc đã cho thấy các chất ức chế CYP3A4 làm tăng nồng dộ Ivabradin trong huyết tương, trong khi các chất gây cảm ứng làm giảm nồng độ này. Tăng nồng độ của Ivabradin trong huyết tương có thể liên quan đến nguy cơ chậm nhịp tim quá mức.

Sử dụng đồng thời là chống chỉ định

• Phối hợp với các chất ức chế mạnh CYP3A4 như thuốc kháng nấm nhóm azole (Ketoconazole, Itraconazole), thuốc kháng sinh macrolide (Clarithromycin, Erythromycin đường uống, Josamycin, Telithromycin), các chất ức chế HIV protease (Nelfinavir, Ritonavir) và Nefazodone là chống chỉ định. Các chất ức chế mạnh CYP3A4 như Ketoconazole (200mg một lần mỗi ngày) và Josamycin (1g hai lần mỗi ngày) làm tăng nồng độ Ivabradin trong huyết tương lên 7 đến 8 lần.
• Các chất ức chế trung bình CYP3A4: các nghiên cứu đặc hiệu về tương tác thuốc tiến hành trên người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân đã chứng minh sự phối hợp Ivabradin với các thuốc làm giảm tần số tim Diltiazem hoặc Verapamil dẫn đến kết quả làm tăng nồng độ Ivabradin (tăng 2 đến 3 lần diện tích dưới đường cong (AUC)) và làm giảm tần số tim thêm 5 nhịp/phút. Việc sử dụng đồng thời Ivabradin với những thuốc này là chống chỉ định.

Sử dụng đồng thời không được khuyến cáo

• Nước ép bưởi chùm: nồng độ Ivabradin tăng 2 lần khi sử dụng cùng với nước ép bưởi chùm. Do đó nên tránh sử dụng nước ép bưởi chùm trong quá trình điều trị với Ivabradin.

Sử dụng đồng thời yêu cầu thận trọng

• Các chất ức chế trung bình CYP3A4: sử dụng đồng thời Ivabradin với các chất ức chế trung bình CYP3A4 khác (ví dụ Fluconazole) có thể được cân nhắc ở liều khởi đầu 2.5mg hai lần mỗi ngày và nếu tần số tim lúc nghỉ trên 70 nhịp/phút, với sự giám sát tần số tim.
• Các chất gây cảm ứng CYP3A4: các chất gây cảm ứng CYP3A4 (ví dụ Rifampicin, Barbiturates, Phenytoin, Hypericum perforatum[St John’s Wort] có thể làm giảm nồng độ và mức độ hoạt dộng của Ivabradin. Việc sử dụng đồng thời các chất gây cảm ứng CYP3A4 có thể cần phải điều chỉnh liều của Ivabradin. Sử dụng đồng thời Ivabradin 10mg hai lần một ngày với St John’s Wort đã cho thấy diện tích dưới dường cong (AUC) của Ivabradin giảm một nửa. Sử dụng St John’s Wort nên được giới hạn trong khi điều trị với Ivabradin.

Những phối hợp khác

• Các nghiên cứu đăc hiệu trên tương tác thuốc-thuốc đã chứng minh không có ảnh hưởng đáng kể nào trên lâm sàng của các thuốc sau trên dược động học và 2 dược lực học của Ivabradin: các thuốc ức chế bơm proton (Omeprazole, Lansoprazole), Sildenafil, các chất ức chế HMG CoA reductase (Simvastatin), các thuốc chẹn kênh canxi nhóm dihydropyridine (Amlodipine, Lacidipine), Digoxin và Warfarin. Thêm vào đó, không có ảnh hưởng lâm sàng đáng kể nào của Ivabradin trên dược động học của Simvastatin, Amlodipine, Lacidipine, trên dược động học và dược lực học của Digoxin, Warfarin và trên dược lực học của Aspirin.
• Trong các thử nghiệm lâm sàng pha III quan trọng những thuốc sau đây đã được thường xuyên phối hợp với Ivabradin mà không có nghi ngại nào liên quan đến các vấn đề về an toàn: các thuốc ức chế men chuyển angiotensin, thuốc đối kháng angiotensin II, thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu, thuốc kháng aldosterone, nitrate tác dụng nhanh và tác dụng kéo dài, các thuốc ức chế enzym khử HMG CoA, các thuốc nhóm fibrat, thuốc ức chế bơm proton, thuốc đái tháo đường dạng uống, Aspirin và các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.

Trẻ em

• Các nghiên cứu về tương tác thuốc cho đến nay chỉ được tiến hành ở người trưởng thành.